SYNDROME DE DI GEORge

 

Un enfant sur 4000 naissances à le syndrome de Di George ou micro-délétion 22q11,mais méconnue et délaissée, car trop complexe

Une micro-délétion est la perte d'un petit segment de chromosome comprenant plusieurs gènes. Dans le cas du syndrome de Di George (ou syndrome vélo-cardio-facial ou délétion 22q11), cette anomalie n’affecte pas moins de 30 gènes. Toutes les fonctions biologiques du corps peuvent être affectées à des degrés divers : immunitaires, cardiaques, digestives, ORL, endocrinologiques, intellectuelles, psychiatriques. La complexité de cette micro-délétion et la mosaïque des symptômes qu'elle entraîne, génèrent de nombreuses difficultés notamment l'isolement des malades, un déficit de connaissances scientifiques et médicales, le manque d'outils diagnostiques et de réponses thérapeutiques, la méconnaissance des professionnels de santé et le relatif désintérêt de l'industrie pharmaceutique.
 

Un syndrome, des symptômes multiples, souvent handicapants mais peu visibles Le problème du syndrome de Di George : sa discrétion ! Les enfants ne sont que peu
stigmatisés physiquement et le syndrome peut passer inaperçu pendant plusieurs années, car le diagnostic est difficile en particulier chez le nourrisson. Les symptômes les
plus fréquemment observés sont : Anomalie du voile du palais et des oreilles,

suscitant des difficultés de langage et de compréhension, ou un déficit de l'audition :
95% des cas, retard dans les apprentissages et déficit de l'attention :

98% des cas malformation cardiaque :

65% des cas trouble des défenses immunitaires :

78% des cas troubles moteurs, hypotonie :

90% des cas risque important de schizophrénie qui débute dans l'enfance ou l'adolescence :

25% des cas Pour avancer, une seule solution : informer, communiquer
De multiples disciplines sont concernées, parmi lesquelles les plus fréquentes sont la Génétique, la Chirurgie Cardiaque, L'ORL, L'Orthophonie, la Psychiatrie, la Stomatologie, L'Endocrinologie, L'Orthopédie, L'Odontologie, la Psychomotricité. Dans chaque discipline, il existe dans le monde entier des programmes de recherche ponctuels,
portant sur un gène ou un autre, sur un symptôme ou un autre. Certains peuvent aider à la meilleure compréhension et prise en charge de l’anomalie génétique
dans sa globalité. Ainsi certaines recherches sur la schizophrénie ont pu aider les familles  à mieux comprendre le comportement de leurs enfants et à essayer de l’anticiper.

Rester à l’écoute, garder le contact, communiquer pour être informés, informer pour devenir  un acteur référent, voilà tout l'enjeu de la Fondation. Un autre enjeu est de faire connaître et reconnaître le syndrome de Di George et ses multiples  facettes par le corps médical.

Pour que les enfants puissent grandir dans les meilleures conditions et exploiter au mieux leurs ressources et être intégrés dans la société, ils doivent bénéficier à la fois dune approche globale et complète. Pour que les familles puissent les accompagner dans les meilleures conditions, le Syndrome de Di George doit devenir plus visible.
Le syndrome de Di George est un déficit immunitaire primitif provoqué par un développement anormal de certaines cellules pendant la croissance et la différenciation du fœtus.
Le thymus et la fonction des lymphocytes T peuvent être affectés par cette anomalie du développement
 

DÉFINITION

Le syndrome de Di George est un déficit immunitaire primitif provoqué par un développement anormal de certaines cellules et tissus du cou pendant la croissance et la différenciation du fœtus. On appelle « lignée cellulaire » des cellules formant des tissus dont le développement fœtal normal dépend d’un groupe unique de cellules embryonnaires. Bien que les tissus et organes provenant d’une même lignée cellulaire puissent sembler indépendants dans un organisme entièrement formé, ces tissus et organes sont liés puisqu’ils se développent à partir des mêmes tissus embryonnaires ou fœtaux. La plupart des patients présentant un syndrome de Di George ont une petite délétion (partie manquante) d’une partie spécifique du chromosome 22 en position 22q11,2. On appelle donc aussi cette maladie « syndrome de délétion 22q11,2 ».
La « lignée cellulaire » ou la région de l’embryon en développement qui est affectée dans le syndrome de Di George contrôle le développement du visage, de parties du cerveau, du thymus, des parathyroïdes, du cœur et de l’aorte. Le contrôle du développement de cette lignée cellulaire est situé dans un groupe de cellules qui proviennent de l’arrière du cou de l’embryon en développement. Pour que les composants de la lignée cellulaire puissent se développer normalement, les cellules doivent migrer, lors de la formation du fœtus, depuis le cou vers des zones en développement du visage, du thymus, des parathyroïdes et du cœur. Quand ce n’est pas le cas, le développement de ces régions ne s’effectue pas normalement. Les anomalies observées dans le syndrome de Di George sont la conséquence d’un développement anormal de cette lignée cellulaire.
Les organes affectés ne sont pas tous identiques chez les patients atteints du syndrome de Di George. Un organe peut être indemne ou tellement peu affecté que son apparence est normale. Les patients avec syndrome de Di George peuvent présenter seulement une partie ou la totalité des anomalies décrites ci-dessous.
 

Apparence du visage

Les enfants affectés peuvent présenter une incurvation de la bouche vers le haut, un sous-développement du menton, une déviation des yeux vers le bas, une implantation basse des oreilles et des défauts du haut des lobes des oreilles. Ces anomalies faciales sont très variables d’un enfant à l’autre et sont discrètes chez de nombreux enfants affectés.

Anomalies des parathyroïdes

Les enfants affectés peuvent présenter un développement insuffisant des parathyroïdes (hypoparathyroïdie) qui sont deux petites glandes situées dans le cou près de la glande thyroïde (d’où leur nom, « parathyroïdes »). Leur fonction est de contrôler le métabolisme normal et le taux de calcium dans le sang. Les enfants atteints du syndrome de Di George peuvent présenter des troubles du maintien d’un taux normal de calcium dans le sang, ce qui peut entraîner des tétanies (convulsions). Dans certains cas, les parathyroïdes sont peu affectées ou normales. L’hypoparathyroïdie peut s’améliorer dans le temps.

Anomalies cardiaques

Les enfants affectés peuvent présenter diverses anomalies du cœur. Ces anomalies impliquent essentiellement l’aorte et son origine à la sortie du cœur. Comme pour les autres anomalies du syndrome de Di George, les atteintes cardiaques varient d’un enfant à l’autre. Chez certains enfants, elles peuvent être bénignes ou absentes.

Anomalies du thymus

Les bébés et les enfants affectés peuvent présenter des anomalies du thymus. Le thymus est une glande normalement située à la partie supérieure de l’avant de la poitrine. Pendant les trois premiers mois de développement dans l’utérus, le thymus commence à se développer dans le haut du cou. En se développant, la taille du thymus augmente et l’organe descend dans la poitrine jusqu’à son emplacement définitif, derrière le sternum et au-dessus du cœur.

Le thymus contrôle le développement et la maturation d’un type de lymphocytes, les lymphocytes T (« T » pour « thymus »). Les lymphocytes T sont essentiels pour la résistance à certaines infections virales et mycosiques. Les lymphocytes T aident également les lymphocytes B à se transformer en plasmocytes et produire des immunoglobulines ou anticorps (se reporter à la partie relative au système immunitaire). La fonction des lymphocytes T des patients atteints d’un syndrome de Di George peut être défectueuse, ce qui entraîne une augmentation de la susceptibilité aux infections virales, mycosiques et bactériennes. Comme pour les autres anomalies du syndrome de Di George, l’atteinte des lymphocytes T varie d’un patient à l’autre. En outre, les déficiences bénignes peuvent s’améliorer dans le temps.

Autres manifestations cliniques

Les patients atteints du syndrome de Di George peuvent occasionnellement présenter d’autres anomalies comme une fente palatine, un dysfonctionnement du palais, un retard d’acquisition du langage, des troubles de la mastication et de la déglutition. Certains patients ont aussi des troubles de l’apprentissage et souffrent d’hyperactivité.

DIAGNOSTIC

 Le diagnostic du syndrome de Di George est généralement posé sur la base des signes et symptômes présents à la naissance ou apparaissant peu après.

Certains enfants peuvent présenter les anomalies faciales caractéristiques du syndrome de Di George ou encore des symptômes liés à l’hypocalcémie (faible taux de calcium dans le sang), due à l’hypoparathyroïdie. Les examens de laboratoire peuvent révéler l’hypocalcémie. L’enfant peut aussi être « crispé » ou faire des crises de tétanie (convulsions).

Les enfants affectés peuvent également manifester des signes et symptômes d’une anomalie cardiaque. L’auscultation du cœur lors d’un examen de routine peut révéler un souffle cardiaque, l’enfant peut montrer des signes d’insuffisance cardiaque ou être cyanosé (bleu) à cause du manque d’oxygène dans le sang artériel. Les enfants affectés peuvent aussi manifester des symptômes d’infection liés à un sous-développement du thymus et au déficit fonctionnel des lymphocytes T. Certains enfants présentent déjà des signes ou symptômes à la naissance ou dès les premiers jours ; chez d’autres ils n’apparaissent qu’après quelques semaines ou plusieurs mois. On constate de grandes variations de la présentation clinique du syndrome de Di George. Chez certains enfants, tous les organes et tissus du champ sont affectés. Ces enfants présentent les anomalies faciales caractéristiques, l’hypocalcémie liée à l’hypoparathyroïdie, les anomalies cardiaques et un déficit quantitatif et fonctionnel des lymphocytes T. Chez d’autres enfants, seuls certains organes et tissus sont affectés, à des degrés variables d’un patient à l’autre. Les variations concernent donc les organes et tissus affectés mais également la gravité des anomalies des organes et tissus affectés.

Autrefois, on posait le diagnostic de syndrome de Di George sur la base de la présence d’au moins trois anomalies caractéristiques. De nombreux cas bénins n’étaient pas diagnostiqués. La base génétique du syndrome a cependant été identifiée, il y a quelques années. Plus de 90 % des patients chez qui a été posé le diagnostic du syndrome de Di George ont une petite délétion d’une partie spécifique du chromosome 22 en position 22q11,2. Plusieurs techniques permettent de déceler la délétion. On utilise le plus souvent une hybridation par fluorescence in situ (FISH). L’hybridation in situ a permis de rendre plus précis le diagnostic du syndrome de Di George.

TRAITEMENT

 
Le traitement du syndrome de Di George vise à corriger les anomalies des organes ou tissus affectés. Le traitement dépend donc de la nature et de la gravité de l’anomalie.

Le traitement de l’hypocalcémie et de l’hypoparathyroïdie peut nécessiter un traitement par le calcium et l’administration d’hormone parathyroïdienne de substitution.

Une anomalie du cœur peut nécessiter l’administration de médicaments pour améliorer la fonction cardiaque ou une correction chirurgicale. Le type d’intervention chirurgicale dépend de la nature du défaut cardiaque. Une intervention chirurgicale peut être pratiquée avant la correction du déficit immunitaire. Il faut cependant observer toutes les précautions généralement prises pour les enfants présentant un déficit en lymphocytes T, comme irradier tous les produits sanguins pour empêcher une réaction du greffon contre l’hôte.

Comme mentionné plus haut, le déficit immunitaire fonctionnel des lymphocytes T varie d’un enfant à l’autre. Les besoins thérapeutiques diffèrent donc également d’un enfant à l’autre. De nombreux enfants présentant un syndrome de Di George ont une fonction lymphocytaire T parfaitement normale et n’ont pas besoin d’un traitement pour immunodéficience. D’autres enfants présentent initialement une légère déficience fonctionnelle des lymphocytes T mais qui s’améliore avec l’âge. Cette amélioration spontanée et l’augmentation des performances des lymphocytes T sont associées à la croissance d’un thymus minuscule mais fonctionnel. Dans la plupart des cas de syndrome de Di George, le petit thymus grossit finalement et permet une fonction lymphocytaire T adéquate. Chez d’autres enfants (environ 25 %), le thymus est complètement absent ou ne grossit jamais assez pour développer un nombre suffisant de lymphocytes T. La sévérité du déficit dépend de la masse de tissu thymique que l’enfant développe. Chez certains enfants avec syndrome de Di George, le déficit des lymphocytes T est si important que les lymphocytes B ne produisent pas suffisamment d’anticorps. Les anticorps sont en effet produits par les lymphocytes B sous la direction d’un sous-groupe spécifique de lymphocytes T (se reporter à a partie relative au système immunitaire).

Comme on l’a vu, tous les enfants avec syndrome de Di George n’ont pas besoin d’un traitement du déficit immunitaire. Pour les enfants pour lesquels un traitement pour immunodéficience est nécessaire, certaines formes de transplantation de tissu immunitaire normal peuvent être utiles. Le défaut immunitaire du syndrome de Di George implique le thymus et les lymphocytes T. On a donc utilisé des greffes de thymus chez les enfants avec syndrome de Di George. En réalité, on a commencé à greffer des thymus fœtaux avec succès pour le syndrome de Di George dès 1968. Le taux de succès global est difficile à déterminer du fait de l’utilisation de techniques différentes et parce que l’état de certains enfants greffés se serait de toute manière amélioré spontanément sans greffe. On a récemment effectué avec succès des greffes de moelle osseuse avec donneurs compatibles issus de la fratrie chez des patients atteints d’anomalies graves de lymphocytes T et B. De nouvelles techniques de greffe de thymus ont également amélioré les résultats à long terme.

PRONOSTIC

L’avenir d’un enfant avec syndrome de Di George dépend du niveau de gravité des anomalies présentes. La gravité de l’atteinte cardiaque est généralement le facteur le plus déterminant. Comme mentionné plus haut, la plupart des enfants n’ont pas de déficit immunitaire ou seulement un déficit passager. En cas de déficit grave et persistant, un traitement correcteur est nécessaire.